Dos trastornos que comprometen el ciclo del ácido cítrico producen coma neonatal: deficiencia de fumarasa y déficit de dihidrolipoil-deshidrogenasa (Figura 73.1 B). Los neonatos comatosos con trastornos del ácido cítrico tienen aumento de lactato y piruvato, y una proporción lactato/piruvato mayor de 35. La deficiencia de fumarasa se acompaña de una elevación característica en orina de los ácidos orgánicos fumárico y succínico. El tratamiento consiste en una dieta rica en carbohidratos con adición de un suplemento de ácido aspártico.

El ciclo de la urea capta 2 moles de amoníaco y tras una giro de 5 pasos produce 1 mol de urea. Esto solo ocure en presencia de N-acetilglutamato (activador alostérico de la carbamilfosfato sintetasa) y de la actividad enzimática normal del ciclo de la urea.

Figura 79.2.— Ciclo de la urea y caminos asociados: (1) sistema que activa la carbamil-fosfatasa sintetasa tipo I y (2) sistema de formacion de orato. La línea azul separa dos compartimientos: (1) mitocondria y (2) citoplasma. NAGS: ácido N-acetilglutámico-sintetasa; CFS Ii: carbamilfosfato sintetasa tipo I inactiva; CFS Ia: carbamilfosfato sintetasa tipo I activada; OTC: ornitina-transcarbamilasa. CFS II: carbamilfosfato sintetasa tipo II; AS: ácido argininosuccínico sintetasa,; AL: ácido argininosuccínico liasa.

Los defectos del ciclo de la urea que se presentan en el período neonatal son: deficiencias de carbamilfosfato sintetasa y de ornitina transcarbamilasa, citrulinemia, y aciduria argininosuccínica. Todos esos defectos son autosómicos recesivos, con excepción de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa que es una afección de herencia dominante vinculada al cromosoma X.
La manifestación más importante de este ciclo es la hiperamonemia, pues el hallazgo de una amonemia normal excluye todos los trastornos del ciclo presentes en los neonatos. MRI del cerebro en pacientes con defecto del ciclo de la urea puede mostrar edema difuso de la materia blanca (Figura 79.4).

Figura 79.4.— MRI y espectroscopía de MRI (protón) de un recién nacido con defecto del ciclo de la urea. Flecha rosada: pico de la colina; flecha verde: pico de la creatinina; flecha amarilla: pico del ácido de N-acetilaspártico; flecha azul: pico de ácido láctico.

El perfil metabólico de cada defecto del ciclo de la urea es el resultado de una elevación de los aminoácidos antes del bloqueo enzimático del ciclo y de los aminoacidos de las vías alternas. Las vías alternas producen glicina, glutamato y ácido orótico.
La hiperamoniemia neonatal también ocurre en la nutrición parenteral total, la insuficiencia hepática grave, asfixia perinatal severa y en las acidemias isovalérica, propiónica, metilmalónica y glutárica del tipo II, en el síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria y en las deficiencias de piruvato deshidrogenasa, complejo de carboxilasa, ácido N-acetilglutámico-sintetasa y la múltiple de carboxilasa. Estas causas de hiperamonemia neonatal se distinguen de los defectos del ciclo de urea por la presencia de acidosis metabólica, pruebas de función hepática anormales, y el perfil específico de cada aminoácido.