De no detenerse el evento epiléptico después de la segunda dosis de fenobarbital, se recurre a la fosfofenitoina. La fosfofenitoina es una precursora de la fenitoina. Las fosfatasas del plasma separan la fenitoina de la fosfofenitoina. La fenitoina actúa en la corriente de sodio. La dosis inicial es de 10 mg/kg por vía intravenosa a una velocidad no mayor de 1 mg/kg/minuto (lo mismo que el fenobarbital). Si el evento epiléptico persiste después de 10 minutos, debe administrarse una segunda dosis de fosfofenitoina de 10 mg/kg. Si el evento epiléptico se detiene, tras la primera o la segunda dosis de fosfofenitoina, no se da ninguna otra medicación antiepiléptica y después de 6 horas se mide la concentración de la fenitoina; y si el nivel es terapéuticos se inicial la dosis de mantenimiento de la fosfofenitoina intravenosa que es de 3 a 5 mg/kg/día dividida en dos dosis. La fosfofenitoina es tan cardiotóxica como la fenitoina, pero tiene la ventaja de ser soluble en agua y no causar daño en el sitio de la punción venosa.
Si el fenobarbital y la fosfofenitoina no detienen los eventos epilépticos, el paciente se controla con registro continuo de EEG o espectrocopía con rayos infrarojos se le administra 0.1 mg/kg de lorazepan intravenoso. La misma dosis de lorazepan puede repetirse en 10 minutos, si la convulsión persiste. Otra opción en los pacientes con convulciones refractarias al fenobarbital y a la fosfofenitoina es usar por vía intravenosa el ácido valproico, cuyo nivel terapéutico se logra rápidamente. La dosis intravenosa de ácido valproico puede calcularse considerando que cada mg/kg suministrado aumenta su concentración en el suero en 3 microgramos por mililitro.El ácido valproico intravenoso puede producir elevación del amoníaco del suero.
Si los eventos epilépticos se detienen o permanecen relativamente controlados, se prescriben los fármacos antiepilépticos orales, lo más pronto posible. De ellos, el fenobarbital, la fenitoina, el ácido valproico, la carbamezapina y lamotrigina son los más usados. La dosis oral de fenobarbital y fenitoina es de 3 a 5 mg/kg/día dividida en 2 dosis. La dosis de la carbamacepina es de 5 mg/kg cada 12 horas y no hay necesidad de dosis de carga inicial. La carbamacepina actua en los canales del sodio. El bolo inicial del ácido valproico oral es de 20-26 mg/kg y la dosis de mantenimiento es de 5 a 10 mg/kg. El ácido valproico actua en la corriente de sodio y en los receptores del GABA. Las concentraciones en sangre, tanto de la carbamacepina como las del ácido valproico, deben controlarse y mantenerse dentro de límites terapéuticos usuales. La dosis inicial de lamotrigina es de 4.4 mg/kg/día en una sola dosis durante 3 días y luego dividida en dos tomas. En los casos de patología focal se debe pensar también en la intervención quirúrgica.
Una vez controlados los eventos epilépticos clínicos, hay que hacer controles con el EEG, para descartar la presencia de eventos epilépticos electroencefalográficos sin manifestaciones clínicas porque éstos producen cambios en la oxigenación cerebral. Si éstas se presentan, nuestra conducta usual es la de mantener los niveles de fenobarbital y la fosfofenitoina en límites terapéuticos altos y usar el lorazepan intermitentemente, hasta eliminarlos. Según un reciente informe, el fenobarbital en 57%, la fenitoina en 55%, y el uso simultáneo de ambos fármacos en 40% de neonatos fallaron en detener las convulsiones. No se logró 80% de reducción de la frecuencia de las convulsiones en alrededor de 25% de los neonatos, a pesar de la combinación de fenobarbital y fenitoina.
Después de 48 horas, si no hay eventos epilépticos clínicos y electroencefalográficos, la decisión de discontinuar los fármacos antiepilépticos en los neonatos depende de la causa de los mismos, del examen neurológico y del resultado del EEG. Los fármacos antiepilépticos se descontinúan en neonatos con encefalopatía hipóxica-isquémica comprobada o sospechada, accidentes cerebrovasculares agudos y trastornos metabólicos corregibles, si el examen neurológico es normal y el EEG no demuestra eventos epilépticos electroencefalográficos o un patrón de supresión y salva. Los fármacos antiepilépticos no se descontinúan en neonatos con malformaciones cerebrales, examen neurológico anormal, o en aquellos con patrones de supresión y salva, o eventos epilépticos en el electroencefalograma. En este último grupo de pacientes, los fármacos se descontinuan después de un mes sin eventos epilépticos.
Cuando se presisan usar más de un medicamento antiepiléptico, y se decide interrumpirlos, se descontinúa primero el que se recetó primero. Si se repiten los eventos epilépticos, los fármacos previamente suprimidos se reinician.