Trastornos neurocutáneos
En cada neonato con macrocefalia se debe sospechar la posibilidad de un trastorno neurocutáneo; por tanto, la evaluación debe incluir un examen cutáneo cuidadoso. Las dos afecciones neurocutáneas más a menudo asociadas con macrocefalia son la hipomelanosis de Ito y el síndrome del nevus lineal sebáceo.

Síndrome de Soto
Los neonatos con síndrome de Soto nacen con la cabeza grande pero usualmente no tán grande como para ser clasificados como macrocefálicos. El diagnóstico de esta afección se establece por la presencia de un aceleramiento del crecimiento más allá de los límites normales, durante los primeros 3 años de vida. En estos pacientes las concentraciones de somatomedina plasmáticas están elevadas. El síndrome de Soto, en general, es una afección esporádica, aunque se han informado casos familiares. El tratamiento con estrógenos puede limitar el crecimiento de las niñas.

Megalencefalias metabólicas
Las megalencefalias metabólicas no suelen presentarse en el período neonatal, con excepción de la la acidemia glutárica tipo I, y las enfermedades de Canavan y Alexander.