La microcefalia se produce en muchas afecciones.El libro de Smith sobre patrones reconocibles de malformaciones humanas lista la microcefalia como frecuente en 42 síndromes y ocasional en 33 más. El diagnóstico diferencial de la microcefalia congénita se plantea, mediante la categorización de cada paciente en uno de lo siguientes grupos: (1) neonatos con rasgos faciales dismórficos y cariotipo normal; (2) neonatos con rasgos faciales dismórficos y cariotipo anormal; (3) neonatos con rasgos faciales normales e IgM sérica elevada y (4) neonatos con rasgos faciales normales e IgM sérica normal.

En esta categoría se agrupan los neonatos expuestos a agentes teratogénicos físicos o químicos durante el embarazo y quienes sufren anormalidades genéticas que no se detectan por estudios cromosómicos.

Microcefalia por agentes teratogénicos
La microcefalia debida a agentes teratogénicos, físicos o químicos, es consecuencia de la exposición del feto a elementos nocivos en un período vulnerable del desarrollo cerebral. Los agentes físicos incluyen la radiación y quizás la hipertermia. La microcefalia por radiación es muy rara, por: (1) el empleo de radiación ionizante a dosis bajas para el diagnóstico radiológico, (2) el uso de protectores de la pelvis materna al tomar radiografías de tórax y (3) el prescindir de radiografías de pelvis, si existe una remota sospecha de embarazo. En un informe médico inicial, y en base a estudios realizados en animales de experimentación, se consideró que la hipertermia era un factor importante en la producción de microcefalia; sin embargo investigaciones más recientes han desvirtuado dichas observaciones. Los agentes químicos comprenden fenilalanina, alcohol, y fármacos anticonvulsivos.